Karbamazepina jest lekiem przeciwpadaczkowym szeroko stosowanym w leczeniu napadów częściowych prostych i złożonych, neuralgii nerwu trójdzielnego oraz choroby afektywnej dwubiegunowej. Karbamazepina jest również stosowana w leczeniu neuralgii popółpaścowej i bólu fantomowego kończyn. Niektóre z dostępnych postaci dawkowania karbamazepiny obejmują tabletki doustne 100 mg i 200 mg oraz zawiesinę doustną 100 mg/5 ml.
Pierwsze przedawkowanie zgłoszono w 1967 r., a znacząca toksyczność występuje przy poziomach wyższych niż 40 mg/l (zwykle poziomy terapeutyczne wynoszą od 4 do 12 mg/l). Przedawkowanie karbamazepiny nie jest rzadkością. W 2014 roku odnotowano 1880 udokumentowanych przypadków objawowej toksyczności karbamazepiny według raportu Amerykańskiego Stowarzyszenia Centrów Kontroli Zatruć. Spośród nich 37% było zamierzonym przedawkowaniem, 57% było związane z nieumyślnym przedawkowaniem, a 4% z działaniem niepożądanym.
Objawy przedawkowania karbamazepiny obejmują symptomy neurologiczne, sercowo-naczyniowe i skórne. Diagnostyka opiera się na badaniach laboratoryjnych i toksykologicznych. Oprócz pomiaru poziomu karbamazepiny w surowicy, diagnostyka powinna obejmować badanie w celu wykrycia powikłań narządowych. Zatrucie karmabazepiną leczy się objawowo.
Objawy
Karbamazepina zmniejsza propagację nieprawidłowych impulsów w mózgu poprzez blokowanie kanałów sodowych, hamując w ten sposób generowanie powtarzalnych potencjałów czynnościowych w ognisku padaczkowym. Po podaniu doustnym karbamazepina wchłania się powoli i jest nieregularnie rozprowadzana. Szybko dostaje się do mózgu ze względu na wysoką rozpuszczalność w lipidach. Objawy ostrego przedawkowania są zwykle opóźnione z powodu opóźnionego i nieregularnego wchłaniania karbamazepiny z przewodu pokarmowego. Najczęściej objawia się zawrotami głowy, zaburzeniami równowagi, sennością i uogólnionymi drgawkami. Może powodować nieprawidłowe przewodzenie w sercu, które prowadzi do arytmii.
Doniesiono, że ostra toksyczność karbamazepiny może być związana z obecnością śpiączki wrzecionowatej w EEG. Objawy antycholinergiczne są wspólne z toksycznością karbamazepiny. Zgłaszano również niedokrwistość hiperchromiczną i niewielką rabdomiolizę (uszkodzenie mięśni), a także wynikające z niej zaburzenia ruchowe.
Karbamazepina jest eliminowana z okresem półtrwania około 30 godzin po pierwszej dawce. Zwykle indukuje enzym cytochromu P450 do kolejnych dawek i zwiększa wydalanie. Maksymalne stężenie we krwi pojawia się między 6 a 24 godziną po przyjęciu dawki terapeutycznej. W związku z tym pierwsze symptomy przedawkowania zwykle pojawiają się w ciągu 6 godzin po spożyciu, ale znaczące objawy mogą być opóźnione nawet o 24 godziny. Jednak duże przedawkowanie, celowe lub nie, może ciągnąć szczytowy poziom do 72 godzin po spożyciu, ze względu na możliwość opóźnionego wchłaniania.
Objawy zatrucia karbamazepiną mogą obejmować:
- Senność
- Bełkotliwa wymowa
- Ataksja (niezborność ruchów)
- Halucynacje
- Nudności wymioty
- Zaburzenia równowagi
- Drgawki
- Napady padaczkowe
- Zawroty głowy
- Oliguria (skąpomocz)
- Nieostre widzenie
- Pęcherzowe zmiany skórne
- Śpiączka
- Niedociśnienie
- Depresja oddechowa
Lekkie zatrucie powoduje wymioty, senność, ataksję, bełkotliwą mowę, oczopląs, reakcje dystoniczne i halucynacje.
Ciężkie zatrucia mogą powodować niedociśnienie, depresję oddechową, drgawki i śpiączkę. Objawy neurologiczne są najczęstszymi objawami obserwowanymi w przypadku ciężkiego przedawkowania.
Przyczyny
Zatrucie karbamazepiną może wynikać z ostrego przedawkowania lub długotrwałego leczenia. Dawki terapeutyczne wynoszą 4-12 mg/L, ale istnieją indywidualne różnice. Pacjenci przyjmujący wiele leków przeciwdrgawkowych mogą nie tolerować wysokich dawek leku i mogą być utrzymywani na poziomie 4-8 mg/l, podczas gdy inni mogą zażywać dawki 8-12 mg/l bez skutków ubocznych. Ataksja i oczopląs mogą wystąpić przy dawce powyżej 10 mg/l. Objawy sercowo-naczyniowe są zwykle obserwowane przy dawce powyżej 12 mg/l.
Wiadomo, że występują interakcje między lekami. Karbamazepina może powodować zwiększenie metabolizmu innych leków.
U dzieci w wieku poniżej 6 lat przedawkowanie karbamazepiny jest zwykle niezamierzone. Spożycia samobójcze zwykle występują u nastolatków. Wszystkie leki przeciwpadaczkowe wiążą się z ryzykiem samobójstwa, a karbamazepina nie jest wyjątkiem.
Inne przyczyny zatrucia karbamazepiną obejmują jatrogenne przedawkowanie, błędy dawkowania, oraz interakcje z lekami, takimi jak erytromycyna, cymetydyna i izoniazyd. Wszystkie te leki zwiększają poziom karbamazepiny poprzez konkurencyjne hamowanie jej metabolizmu.
Ważną przyczyną toksyczności u dzieci stosujących zawiesinę jest nieprawidłowe wstrząsanie butelką. Lek osiada na dnie butelki, jeśli pełna butelka nie zostanie odpowiednio wstrząśnięta, pacjent otrzymuje małą dawkę leku, co może prowadzić do poziomów subterapeutycznych i drgawek. Jeśli jednak dziecku następnie podaje się dawki leku z dna niewstrząśniętej butelki, może wystąpić toksyczność, ponieważ aktywny lek został tam skoncentrowany.
Diagnostyka
Diagnostyka zatrucia karbamazepiną obejmuje badania laboratoryjne, ukierunkowane na ewentualne zaburzenia elektrolitowe, metaboliczne, zaburzenia funkcji nerek i wątroby oraz uszkodzenia mięśni. Ponadto wykonuje się badania toksykologiczne, które pozwolą poznać jaką substancję lub grupę leków zażył pacjent. Jeśli jest to możliwe przeprowadza się wywiad medyczny i toksykologiczny.
Badanie u pacjenta z podejrzeniem zatrucia karbamazepiną powinno obejmować odpowiednie kompleksowe badanie przesiewowe surowicy i moczu, a także analizę następujących elementów:
- Poziom alkoholu, jeśli podejrzewa się toksyczność alkoholu.
- Pełna morfologia krwi z rozmazem
- Poziomy elektrolitów we krwi, w tym glukozy, wapnia, magnezu, fosforanów, wodorowęglanów w surowicy, azotu mocznikowego we krwi i poziomu kreatyniny w surowicy
- Testy czynności wątroby, ponieważ podwyższony poziom enzymów wątrobowych, zapalenie wątroby i hiperamonemia mogą być wynikiem wysokiej toksyczności leku
- Badanie toksykologiczne na obecność narkotyków w surowicy powinno być oparte na historii spożycia i/lub toksydromie pacjenta.
Podobieństwo strukturalne między karbamazepiną a trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA) może powodować fałszywie dodatnie wyniki w teście immunologicznym na TCA. Pacjenci przyjmujący karbamazepinę powinni być monitorowani terapeutycznie za pomocą badania ilościowego stężenia karbamazepiny we krwi.
Ponieważ wchłanianie karbamazepiny jest różne, stężenie w surowicy może nie osiągać szczytu nawet przez 24-72 godziny. W przypadku preparatów o kontrolowanym uwalnianiu poziomy mogą nadal rosnąć do 4 dni po spożyciu. W rzeczywistości początkowy poziom karbamazepiny może być mylący. Z tego powodu podczas postępowania w przypadku przedawkowania zalecane są seryjne pomiary dokumentujące spadek poziomu karbamazepiny i przedłużona obserwacja.
Pacjenci muszą być ściśle obserwowani i poddawani badaniu neurologicznemu ze względu na możliwość szybkiego pogorszenia objawów. Stężenie substancji w surowicy może nie zawsze bezpośrednio korelować z obrazem klinicznym. Ciężkość toksyczności ocenia się na podstawie stanu klinicznego, a nie tylko stężenia karbamazepiny w surowicy. Jeśli pacjent jest świadomy konieczne jest przeprowadzenie ewaluacji psychiatrycznej.
Diagnostyka różnicowa powinna dodatkowo obejmować:
- Reakcje nadwrażliwości
- Pancytopenia
- Interakcje lek-lek
- Toksyczność leków przeciwdepresyjnych
- Zapalenie mózgu
- Toksyczność antycholinergiczna
- Hipotermia
- Toksyczność litu
- Złośliwy zespół neuroleptyczny
- Toksyczność fenytoiny
- Reakcje dystoniczne wywołane lekami
- Bradykardia zatokowa
- Zespół Stevensa-Johnsona
- Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego
- Toksyczność walproinianu
Leczenie
Leczenie zaczyna się od ustabilizowania stanu pacjenta, zabezpieczenia drożności dróg oddechowych, włącznie z intubacją i respiratoroterapią. Po ustabilizowaniu się dróg oddechowych i krążenia pacjenta można rozpocząć terapię, którą powinien kierować lekarz toksykolog.
Leczenie obejmuje klirens fizjologiczny, zastosowanie węgla aktywowanego lub terapię pozaustrojową, taką jak hemodializa lub plazmafereza. Węgiel aktywowany wiąże się z karbamazepiną i zapobiega wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Wzmacnia również eliminację karbamazepiny poprzez przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku. Karbamazepina jest jednym z kilku ważnych leków wpływających na krążenie jelitowo-wątrobowe, który umożliwia leczenie przedawkowania wielokrotnymi dawkami węgla aktywowanego, nawet po wchłonięciu całości leku. Ta procedura jest często określana jako „dializa jelit”, ponieważ poziom leku może gwałtownie spaść po tym leczeniu.
Wielodawkowy węgiel aktywowany należy podawać tylko w przypadkach, gdy drogi oddechowe są zabezpieczone. U pacjentów z zaburzeniami odruchu wymiotnego będzie to wymagało wprowadzenia sondy nosowo-żołądkowej po zabezpieczeniu dróg oddechowych przez intubację dotchawiczą. U pacjentów z niezabezpieczonymi drogami oddechowymi nie należy podawać wielodawkowego węgla aktywowanego.
Należy zauważyć, że poważne zatrucie karbamazepiną często komplikuje wywołana lekami hiporuchliwość przewodu pokarmowego (GI). Ciężka niedrożność jelit może zakłócać podawanie wielodawkowego węgla drzewnego i odkażanie przewodu pokarmowego. Nieruchomość przewodu pokarmowego może skutkować trwającym wchłanianiem leku i przedłużaniem się objawów.
Należy zachować ostrożność ze względu na ryzyko aspiracji węgla związanego z pogorszeniem stanu psychicznego.
Hemoperfuzję z węgla drzewnego stosowano w leczeniu pacjentów z zagrażającym życiu zatruciem karbamazepiną. Węgiel aktywowany osadzony we wkładzie hemoperfuzyjnym konkuruje z białkami osocza o wiązanie leku. Hemoperfuzja ogranicza się do usuwania substancji z krwi, dlatego pacjenci otrzymujący leki o dużej objętości dystrybucji mogą wymagać przedłużonej hemoperfuzji.
Hemoperfuzja z węglem aktywowanym może odgrywać ważniejszą rolę u pacjentów z ostrą toksycznością ze względu na niski klirens wewnętrzny. Ten zabieg może skutecznie usunąć lek i jego metabolit epoksydowy. Hemoperfuzja z węglem drzewnym jest zatem ważną terapią uzupełniającą u pacjentów z zagrażającym życiu zatruciem karbamazepiną powikłanym lekową nieruchliwością przewodu pokarmowego. Powtarzanie zabiegów hemoperfuzji może być konieczne, dopóki motoryka przewodu pokarmowego nie powróci do poprzedniego poziomu.
W literaturze opisano również skuteczne leczenie toksyczności karbamazepiny za pomocą dożylnej terapii emulsją lipidową. Ze względu na ryzyko zgonu w 13% przypadków o znacznej toksyczności, wymagany jest agresywny plan leczenia, który obejmuje hemoperfuzję, hemodializę, dożylną emulsję lipidową i wielodawkowy węgiel aktywowany.
Płukanie żołądka jest przydatne, jeśli zostanie wykonane w ciągu godziny od spożycia, ale należy zachować ostrożność ze względu na antycholinergiczne właściwości karbamazepiny, które spowalniają perystaltykę i opóźniają przetwarzanie przyjmowanych leków. Płukanie całego jelita można bezpiecznie przeprowadzić dopiero po zabezpieczeniu dróg oddechowych. Płukanie żołądka i jelit wiąże się z wysokim ryzykiem powikłań jak niedrożność jelit i całkowita niedrożność jelit, która może wymagać ileostomii ze względu na antycholinergiczne działanie karbamazepiny i jej wpływ na perystaltykę.
Profilaktyka i badania
Nasilenie objawów w momencie zgłoszenia się pacjenta koreluje z wynikami leczenia. Stan psychiczny pacjentów może ulec zmianie przez kilka dni po ostrym przedawkowaniu, ale stan większości pacjentów się poprawi. Edukacja pacjenta dotycząca zasad bezpiecznego dawkowania leku jest bardzo ważna dla zapobiegania nawrotom.
Bibliografia
Źródło zdjęcia: 123rf.com
Więcej komentarzy...