Malaria co roku dotyka ponad 200 milionów ludzi na całym świecie, a odporność na leczenie przeciwmalaryczne stale rośnie. Ta choroba zakaźna jest powodowana przez pasożyty Plasmodium, które są w stanie przystosować się do różnych środowisk. Pasożyty z rodzaju Plasmodium, które powodują malarię, przenoszone są na ludzi przez ukąszenia zakażonych komarów.
Pasożytom udaje się zaaklimatyzować do tych dwóch zupełnie różnych gospodarzy, ponieważ plastyczność ich genomu umożliwia im dostosowanie się w razie potrzeby. Podczas cyklu życia pasożyt znajduje się w gruczołach ślinowych komara przed zarażeniem wątroby, a następnie krwi ludzkiego żywiciela. Na każdym etapie cyklu mechanizmy epigenetyczne, takie jak modyfikacje histonów lub DNA, regulują ekspresję genów pasożyta, umożliwiając specyficzną ekspresję niektórych genów w komórce w danym momencie, aby pasożyt mógł się dostosować do swojego środowiska. Naukowcy z Institut Pasteur i CNRS postanowili zbadać mechanizmy epigenetyczne stojące za tą plastycznością, w szczególności metylację DNA, czyli modyfikację DNA, pełniącą ważną rolę w regulacji ekspresji genów w czasie prawidłowego rozwoju komórek. Zidentyfikowali cząsteczki zdolne do hamowania metylacji DNA i skutecznego zabijania nawet najbardziej odpornych pasożytów Plasmodium falciparum.
W 2019 r. laboratorium, kierowane przez naukowca z CNRS, Artura Scherfa, wykazało znaczenie modyfikacji epigenetycznego DNA dla cyklu życia pasożyta. Laboratorium Epigenetycznej Biologii Chemicznej Instytutu Pasteura ma niezrównane doświadczenie w dziedzinie inhibitorów metylotransferazy DNA. Logiczne było więc, aby oba zespoły współpracowały ze sobą w celu zidentyfikowania cząsteczek zdolnych do hamowania metylacji DNA i zabijania pasożytów. Naukowcy postanowili więc pracować nad pasożytem Plasmodium falciparum, zwłaszcza szczepami pasożytów odpornych na artemizynę, dostarczonymi przez Institut Pasteur du Cambodge. W pierwszej serii eksperymentów in vitro pasożytom Plasmodium falciparum pozwolono oddziaływać z ludzkimi czerwonymi krwinkami, aby mogły się w nich zarażać i rozwijać. Następnie przetestowano ponad 70 cząsteczek hamujących metylację, aby ocenić ich skuteczność i swoistość w stosunku do pasożytów. Po przetestowaniu pierwszych cząsteczek, naukowcy zauważyli znaczącą aktywność, porównywalną z lekami takimi jak lek przeciwmalaryczny - chlorochina, co jest bardzo rzadkie podczas testowania nowej biblioteki cząsteczek. Cząsteczki inhibitora były bardzo skuteczne, a niektóre z nich zabiły pasożyty Plasmodium falciparum we krwi w ciągu zaledwie 6 godzin.
W drugiej serii eksperymentów najskuteczniejsze cząsteczki testowano na opornych izolatach i ponownie wyniki były rozstrzygające: cząsteczki skutecznie zabijały pasożyty we krwi. Badanie to po raz pierwszy pokazuje, że pasożyty, w tym szczepy oporne na artemizyninę, mogą zostać szybko usunięte poprzez celowanie w metylację DNA. Biorąc pod uwagę niepowodzenie leczenia obserwowane w szczególności w Azji Południowo-Wschodniej, ważne jest znalezienie nowych środków terapeutycznych. Metylacja może utorować drogę dla nowych leków, które w połączeniu z artemizyniną mogą wyeliminować oporne pasożyty. W trzecim etapie pracy zespół naukowy przetestował inhibitory in vivo u myszy zakażonych pasożytem Plasmodium berghei. Po raz kolejny podejście okazało się skuteczne: leczenie zabiło pasożyty we krwi, a myszy przeżyły powikłaną malarię mózgową.
Kolejne kroki dla dwóch zespołów badawczych to dalsza optymalizacja selektywności i skuteczności najbardziej obiecujących cząsteczek (jest to kluczowe, jeśli cząsteczki mają być stosowane u ludzi) oraz identyfikacja cząsteczek, które mogą oddziaływać na inne etapy rozwoju pasożytów odpowiedzialnych za transmisję.
Malaria jest najbardziej śmiercionośną chorobą pasożytniczą. Rosnąca liczba niepowodzeń leczenia z powodu pasożytów wielolekoopornych w Azji Południowo-Wschodniej utrudnia wysiłki na rzecz walki z tą chorobą. Dlatego konieczne jest opracowanie nowych środków przeciwmalarycznych, aby powstrzymać te oporne pasożyty. Mając na uwadze jak trudna w leczeniu jest malaria, decydując się na wyjazd do krajów wysokiego ryzyka należy pamiętać o wdrożeniu środków profilaktycznych takich jak ochrona przed ukłuciem komara, stosowanie leków przeciwmalarycznych i wykupienie odpowiedniego ubezpieczenia.
Tutaj przeczytasz o tym jak malaria wygrywa walkę z naszym systemem odpornościowym.
Źródła:
Źródło zdjęcia: 123rf.com
Więcej komentarzy...