Lauretami tegorocznej Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny lub fizjologii zostali Amerykanin James P. Allison i Japończyk Tasuku Honjo, których wyróżniono za „wynalezienie terapii nowotworów opartej na hamowaniu negatywnej regulacji immunologicznej”. Co kryje się pod tym enigmatycznym stwierdzeniem i dlaczego niemal równoczesne odkrycie naukowców z dwóch krańców świata zrewolucjonizowało onkologię?
Już 120 lat temu Paul Ehrlich, również laureat Nagrody Nobla, przekonywał, że układ odpornościowy czlowieka jest ściśle powiązany z rozwojem nowotworów i dopiero jego zahamowanie umożliwia guzowi niepohamowany wzrost. Przez wiele lat uważano więc, że wystarczy zafundować mechanizmom immunologicznym energetycznego kopa, by raz na zawsze pozbyć się komórek nowotworowych z organizmu. Na dowód przytaczano rzadkie, ale prawdziwe historie nieuleczalnie chorych pacjentów ulegających „cudownemu uzdrowieniu” po przebyciu cieżkiej infekcji. Kolejne stulecie upłynęło więc naukowcom z całego świata na próbach stymulacji układu odpornościowego, któe nie przynosiły żadnych rezultatów. Dlaczego?
Wyjaśnienie porażki poprzedników to właśnie istota sukcesu tegorocznych noblistów. Odkryli oni bowiem, że w wielu chorobach nowotworowych wybiórczemu hamowaniu ulega czynność limfocytów T, czyli białych krwinek odpowiedzialnych za walkę z infekcjami wirusowymi i właśnie nowotworami. Winne są cząsteczki wytwarzane najczęściej przez sam guz, które wiążą się z obecnymi na powierzchni limfocytów T receptorami, wprowadzając je w stan uśpienia. To właśnie zablokowanie wspomnianych receptorów, czyli odkrytego przez Jamesa P. Allisona CTLA-4 i opisanego przez Tasuku Honjo PD-1, niejako zakłada na komórki raka czapkę-niewidkę, umożliwiając im niczym niezakłócone namnażanie się. Ogólna stymulacja układu odpornościowego nie ma więc prawa pomóc, skoro jego główna składowa odpowiedzialna za walkę z guzem pozostaje w uśpieniu. „To jakby próbować rozpędzić samochód z wciśniętym do końca pedałem hamulca” - tłumaczą badacze.
Ze względu na kluczową rolę dla rozwoju nowotworów, PD-1 i CTLA-4 nazwane zostały „punktami kontroli odpowiedzi immunologicznej” (ang. immune checkpoints). Naturalnie kolejnym krokiem po ich odkryciu było sprawdzenie, czy da się je wybudzić ze snu i na nowo skłonić do walki z rakiem. W tym celu naukowcy stworzyli przeciwciała blokujące receptory w taki sposób, by nie zmieniać ich funkcji i uniemożliwić im wiązanie się z wytwarzanymi przez nowotwór cząsteczkami – i osiągnęli spektakularny sukces.
W 1994 roku James P. Allison upublicznił wyniki badania na myszach z rozsianym nowotworem, u których zablokowanie receptora CTLA-4 spowodowało całkowitą remisję choroby. Niemal w tym samym czasie Tasuku Honjo opublikował pracę nad PD-1, zakończoną podobnym rezultatem. Dla świata nauki stanowiło to sygnał, że pora rozpocząć badania nad lekami, które, wykorzystując punkty kontroli odpowiedzi immunologicznej, hamowałyby progresję nowotworów u człowieka.
Od pamiętnej pracy Jamesa P. Allisona do zatwierdzenia przez amerykańską Agencję Żywności i Leków pierwszego przeciwciała blokującego CTLA-4 minęło 17 lat, ale dziś nikt już nie ma wątpliwości, że była to prawdziwa rewolucja w onkologii i początek nowej ery – epoki immunoterapii. Opatentowany wówczas ipilimumab, znany też pod nazwą handlową Yervoy, wykazał tak dużą skuteczność w terapii rozsianego czerniaka – nowotworu, który do tamtej pory nie dawał pacjentom żadnych szans – że obecnie stanowi w takich przypadkach lek z wyboru w pierwszej linii leczenia. Niedługo później na rynek wkroczył tremelimumab – kolejne przeciwciało blokujące CTLA-4, stosowane w czerniaku, śródbłoniaku i niedrobnokomórkowym raku płuc.
Jeszcze większym sukcesem okazały się przeciwciała blokujące receptor PD-1: wprowadzony w 2014 roku pembrolizumab (Keytruda) i jego młodsi bracia, atezolizumab (Tecentriq) i niwolumab (Opdivo). Na dobre weszły one do schematów leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc, raka nerki, pęcherza moczowego czy głowy i szyi, czerniaka oraz chłoniaka Hodgkina.
Oczywiście, jak każdy preperat silnie oddziałujący na układ odpornościowy, inhibitory CTLA-4 i PD-1 miewają poważne działania niepożądane, do których należą chociażby cieżkie stany zapalne skóry, jelit, płuc czy serca oraz zaburzenia czynności szpiku kostnego. Nie są to też leki idealne – długotrwałą remisję udaje się uzyskać jedynie u 20-30% pacjentów, bowiem w pozostałych przypadkach guz w końcu znajduje sposób, by za pomocą kolejnych mutacji „obejść” mechanizm działania przeciwciał. Wreszcie w niektórych chorobach nowotworowych, takich jak glejak wielopostaciowy czy rak trzustki, immunoterapia w ogóle nie spełniła pokładanych w niej nadziei. Jednak samo odkrycie punktów kontroli odpowiedzi mmunologicznej (do tej pory opisano ich już tuzin) stwarza niezliczone możliwości tworzenia nowych terapii, a wykorzystywane w immunoterapii przeciwciała można ponadto łączyć ze sobą nawzajem lub z chemio i radioterapią, osiągając sukcesy terapeutyczne, o których jeszcze 7 lat temu można było tylko pomarzyć.
James P. Allison i Tasuku Honjo poświęcili swoim badaniom całe życie (ten pierwszy nazwał nawet swój zespół, w którym gra na harmonijce ustnej, Checkpoints – oczywiście od „immune checkpoints”), ale wysiłek z pewnością się opłacił. Badacze dołączyli do elitarnego grona noblistów, otrzymali do podziału nagrodę w wysokości około miliona dolarów, a przede wszystkim przyczynili się do uratowania tysięcy pacjentów z zaawansowanym nowotworem. Jeden z nich, wyleczony dzięki inhibitorom PD-1 z rozsianego raka płuc, podszedł kiedyś w klubie golfowym do Tasuku Honjo, zapalonego golfisty, by osobiście podziękować mu za uratowanie życia. Właśnie takie moemnty są dla badacza najlepszą rekompensatą za lata trudu.
Źródła:
Źródło grafiki: 123rf.com
Więcej komentarzy...