Naukowcy dokonali przełomu w zrozumieniu mechanizmów działania tak zwanego "złego" cholesterolu, znanego jako lipoproteina o niskiej gęstości (LDL-C). Po raz pierwszy udało się szczegółowo zobrazować, jak główne białko strukturalne LDL wiąże się z jego receptorem, co rozpoczyna proces usuwania LDL z krwi, oraz co się dzieje, gdy ten proces zostaje zaburzony. Odkrycia te mogą otworzyć drogę do bardziej spersonalizowanego podejścia do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, takich jak miażdżyca.
Znaczenie cholesterolu LDL w chorobach sercowo-naczyniowych
LDL odgrywa kluczową rolę w rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, które są obecnie główną przyczyną zgonów na świecie, odpowiadając za śmierć jednej osoby co 33 sekundy. "Zrozumienie mechanizmów działania LDL pozwala nam lepiej poznać naszego wroga," wyjaśnia dr Alan Remaley, współautor badania i kierownik Laboratorium Metabolizmu Lipoprotein w Narodowym Instytucie Serca, Płuc i Krwi (NHLBI). Dotychczas brakowało pełnego obrazu tego, jak LDL oddziałuje z receptorem LDLR w organizmie, co utrudniało projektowanie skutecznych terapii.
Proces wiązania LDL z receptorem LDLR
Normalnie, gdy LDL wiąże się z receptorem LDLR, rozpoczyna się proces usuwania cholesterolu z krwi. Jednak mutacje genetyczne mogą zakłócać ten proces, powodując nagromadzenie LDL we krwi. Nadmiar LDL może odkładać się w ścianach tętnic w postaci blaszek miażdżycowych, co prowadzi do miażdżycy, a następnie do chorób sercowo-naczyniowych.
Dzięki zaawansowanej technologii naukowcy mogli szczegółowo prześledzić kluczowy etap tego procesu. Badanie opublikowane w czasopiśmie "Nature" przynosi nowe informacje na temat mechanizmów molekularnych, które mogą mieć kluczowe znaczenie dla opracowania skuteczniejszych terapii obniżających poziom LDL w krwi.
Zaawansowane techniki badawcze
Kluczowym narzędziem wykorzystanym w badaniu była kriomikroskopia elektronowa (cryo-EM), pozwalająca na wizualizację całej struktury błonnika LDL w momencie jego wiązania z LDLR. Następnie, dzięki zastosowaniu oprogramowania do przewidywania struktury białek napędzanego sztuczną inteligencją, naukowcy mogli stworzyć model strukturalny, mapując miejsca znanych mutacji genetycznych związanych z podwyższonym poziomem LDL. Twórcy tego oprogramowania, niezwiązani z badaniem, zostali nagrodzeni Nagrodą Nobla w dziedzinie chemii w 2024 roku.
Dr Joseph Marcotrigiano, współautor badania i kierownik Sekcji Wirusologii Strukturalnej w Narodowym Instytucie Alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID), wyjaśnił: "LDL jest ogromnym, złożonym tworem, który różni się rozmiarem. Po raz pierwszy osiągnęliśmy rozdzielczość pozwalającą zobaczyć szczegóły, które pomagają nam zrozumieć, jak LDL działa w organizmie."
Genetyczne podstawy hipercholesterolemii rodzinnej
Badacze odkryli, że wiele mutacji genetycznych związanych z hipercholesterolemią rodzinną (FH) koncentruje się w określonych regionach interakcji LDL z LDLR. FH jest dziedziczną chorobą charakteryzującą się defektami w procesie wychwytu LDL przez komórki, prowadzi do ekstremalnie wysokiego poziomu LDL we krwi. Osoby z FH są narażone na występowanie zawałów serca już w młodym wieku.
Nowe możliwości terapeutyczne
Odkrycia te otwierają nowe drogi do projektowania terapii celowanych, mających na celu korektę dysfunkcji spowodowanych mutacjami genetycznymi. Co więcej, mogą również pomóc osobom bez mutacji genetycznych, ale cierpiącym na hipercholesterolemię i leczonym za pomocą statyn. Statyny działają poprzez zwiększenie liczby receptorów LDLR na powierzchni komórek, co obniża poziom LDL we krwi.
Precyzyjne zrozumienie mechanizmu wiązania LDL z LDLR pozwala naukowcom projektować nowe leki, które mogłyby efektywnie zmniejszać stężenie LDL. Takie podejście może prowadzić do bardziej skutecznych i dopasowanych do indywidualnych potrzeb pacjentów metod leczenia, co jest kluczowe w walce z chorobami sercowo-naczyniowymi.
Perspektywy na przyszłość
Badania te stanowią milowy krok w zrozumieniu mechanizmów molekularnych odpowiadających za regulację poziomu LDL we krwi. Dzięki nim możliwe staje się nie tylko lepsze zrozumienie chorób sercowo-naczyniowych, ale także projektowanie bardziej zaawansowanych terapii, które mogą przyczynić się do poprawy jakości życia milionów ludzi na całym świecie.
Źródło: sciencedaily.com
Więcej komentarzy...