Epigenetyka jest koncepcyjnie i praktycznie trudnym obszarem badań. Jednak prace prowadzone w ciągu ostatnich 5 lat pomagają w stawianiu wielu ważnych pytań dotyczących powstawania, namnażania i ponownego pojawiania się nowotworów. Prawie dwie dekady od pierwszego sekwencjonowania ludzkiego genomu w 2003 roku nadal pozostaje wiele niejasności dotyczących działania naszych genomów. Podczas gdy sekwencjonowanie ludzkiego genomu dostarczyło ogromnej ilości informacji na temat sposobu działania naszych komórek i ciał, jasne zrozumienie mechanizmów genetycznych leżących u podstaw wielu powszechnych chorób i naszego zdrowia pozostaje nieuchwytne. Jednym z powodów jest to, że podczas gdy nasze DNA koduje informacje, które pozwalają nam rozwijać, rosnąć i naprawiać nasze komórki i tkanki, ekspresja naszych genów jest kontrolowana przez inne mechanizmy. Aby nasze geny mogły ulec ekspresji, najpierw muszą zostać odczytane lub poddane transkrypcji, a następnie stworzone lub przetłumaczone na cząsteczki, które kodują. Aby maszyneria komórkowa mogła odczytać DNA, samo DNA musi być dostępne. Wpływa na to szereg mechanizmów i staje się coraz bardziej oczywiste, że sposób, w jaki DNA jest owinięty wokół białek zwanych histonami, oraz sposób, w jaki są one następnie upakowane we włókna zwane chromatyną, odgrywa ważną rolę. Prof. Trevor Graham, profesor genomiki i ewolucji w Institute of Cancer Research (ICR) w Londynie, powiedział, że „w zależności od tego, jak [DNA] jest sfałdowany, może to wpływać na ekspresję genów”.
Mutacje a epigenetyka
Historycznie myśleliśmy o raku jako wyniku nagromadzenia mutacji w komórce. Wiele uwagi poświęcono środowiskowym przyczynom mutacji nowotworowych, które zwiększają indywidualne ryzyko zachorowania na niektóre nowotwory. Jednym z potencjalnych powodów, dla których nadal mamy pytania dotyczące roli zmienionego DNA w raku, jest to, że to nie tylko mutacje w genomie napędzają raka, ale środowisko epigenetyczne, w którym one istnieją. Innymi słowy, gen może być transkrybowany tylko wtedy, gdy pozwala na to struktura chromatyny i inne mechanizmy epigenetyczne. Profilowanie tej struktury chromatyny wraz z sekwencją genomu nowotworu było przedmiotem badań opublikowanych niedawno w Nature przez zespół z ICR, w skład którego wchodzili zarówno prof. Graham, jak i prof. Andrea Sottoriva i badacze dr Timon Heide i dr Jacob Househam.
W pierwszym badaniu opublikowanym niedawno w Nature zespół zsekwencjonował cały genom 30 raków jelita grubego, które się nie rozprzestrzeniły, oraz ośmiu gruczolaków, a także profilował dostępność chromatyny i genów, które ulegały ekspresji. Odkryli mutacje w genach kodujących białka regulujące transkrypcję chromatyny w nowotworach, a nie w gruczolakach. Odkryli również, że zmiany te zostały przekazane po podziale komórki. Te zmiany w chromatynie zaszły w pobliżu pozycji mutacji w genach, które są znanymi czynnikami powodującymi raka, w komórkach pobranych z guzów nowotworowych. Aby sprawdzić, dlaczego ekspresja genetyczna komórek z tego samego guza może być inna, w innym badaniu, którego wyniki pojawiły się w Nature, zsekwencjonowano genom różnych komórek w tym samym guzie, a także ilościowo określono ekspresję wszystkich genów ulegających ekspresji w tych komórkach. Okazało się, że nie mniej niż 2% różnic w ekspresji genetycznej w komórkach wynikało z różnic w DNA, co prowadzi do sugestii, że różnice te mogą wynikać z epigenetyki. Korespondent, prof. Graham, powiedział: „Myślę, że jedną z najbardziej uderzających rzeczy jest to, że znaleźliśmy przykłady genów, które znamy z literatury z poprzednich badań, które są ważne dla rozwoju raka. Odkryliśmy, że zmieniają one dostępność chromatyny”.
Metylacja i rak
Podczas gdy te prace dotyczyły roli chromatyny w genetycznej ekspresji nowotworów, istnieją inne laboratoria zajmujące się rolą metylacji, innego procesu epigenetycznego, za pomocą którego gen może być włączany lub wyłączany w raku. Wiadomo, że komórki rakowe mają inne wzorce metylacji w porównaniu z innymi komórkami. Badania koncentrują się na określeniu, czy rak można wykryć w różnych częściach ciała, patrząc na wolne od komórek DNA we krwi lub komórki pobrane z tkanek, do których dostęp jest łatwiejszy niż miejsce, w którym może znajdować się rak. Jednym z przykładów jest test WID-CIN, który jest wykonywany równolegle z rutynowymi testami HPV przeprowadzanymi w celu określenia ryzyka zachorowania kobiety na raka szyjki macicy w ciągu 5 lat. Test WID-CIN analizuje wzorce metylacji komórek pobranych podczas rutynowych badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy w celu określenia, u których kobiet z pozytywnym wynikiem testu na HPV istnieje prawdopodobieństwo zachorowania na raka w kolejnych latach. Badanie kobiet w Szwecji opublikowane w Genome Medicine w październiku 2022 r. wykazało, że prawidłowo zidentyfikowało 55% kobiet z dodatnim wynikiem HPV, u których rozwinął się rak szyjki macicy do 4 lat po teście. Prof. Martin Widschwendter i jego zespół wykazali nie tylko, że mapowanie metylacji komórek pobranych z szyjki macicy może przewidywać raka szyjki macicy, ale także wykazali, że można je również wykorzystać do wykrywania raka jajnika, endometrium i raka piersi.
Wyprowadzenie raka z uśpienia
Podczas gdy śmiertelność z powodu raka spadła w ostatnich latach, według Centers for Disease Control and Prevention (CDC), wtórne nowotwory, czyli nowotwory, które mogą pojawić się wiele lat po pierwotnym leczeniu raka, nadal stanowią duże niebezpieczeństwo i są bardzo zagatkowe. Nasz brak zrozumienia mechanizmów, które powodują, że nowotwory budzą się ze stanu uśpienia, sprawił, że są one szczególnie trudne do leczenia. Naukowcy są bardzo zainteresowani zrozumieniem, dlaczego na przykład rak piersi może nawrócić 20 lat po operacji.Podczas gdy epigenetyka nowotworów jest trudniejsza do zbadania niż mutacje DNA, które można teraz wykryć za pomocą tańszego i łatwiej dostępnego sekwencjonowania całego genomu, mogą one stanowić klucz do zrozumienia, skąd pochodzą nasze niepowodzenia w zapobieganiu i leczeniu nowotworów.
Bibliografia:
Źródło grafiki: pixabay.com
Więcej komentarzy...