Naukowcy zidentyfikowali cząsteczkę, która może skutecznie walczyć z zaawansowanym rakiem prostaty, a także wieloma innymi rodzajami raka. Rozwój raka prostaty jest często napędzany przez męskie hormony płciowe zwane androgenami. W celu obniżenia poziomu androgenów w organizmie powszechnie stosowana jest terapia hormonalna, ale nawroty są częste, gdyż komórki rakowe uodporniają się na ten rodzaj leczenia.
Wielodyscyplinarny zespół badaczy pod kierownictwem Angeli Koehler, profesora biologii stosowanej Samuela A. Goldblitha i członka Instytutu Badań nad Rakiem Kocha w MIT, zidentyfikował małą cząsteczkę, która może celować w kluczowe białko zaangażowane w stabilizację cząsteczek receptora androgenowego. Pacjenci są najczęściej leczeni terapią deprywacji androgenów, która obniża poziom męskich hormonów, takich jak testosteron, poprzez operację lub leki. Jednak często zmagają się z nawrotami, poprzez rozwinięcie raka prostaty opornego na kastrację (CRPC).
Komórki rakowe mogą na różne sposoby rozwijać inne mechanizmy aktywacji szlaku receptora androgenowego, często poprzez ekspresję różnych form receptorów androgenowych. Nie jest znany żaden lek, który mógłby hamować receptory androgenowe. W badaniu opublikowanym w Cell Chemical Biology zespół zidentyfikował wysoce selektywny inhibitor CDK9, który był nie tylko bardzo skuteczny wobec CRPC w liniach komórkowych w modelach mysich, ale także może mieć szerokie zastosowanie w przypadku różnych rodzajów raka. „Oporność na leczenie jest częstym wyzwaniem w opiece nad chorymi na raka” - mówi doktor Shelby Doyle PhD, która współprowadziła badanie w ramach pracy magisterskiej z inżynierii biologicznej. „Nasz związek może pomóc zwalczyć tę oporność i pomóc nam odkryć skuteczniejsze wykorzystanie chemioterapii w przypadku raka prostaty”.
Na zdjęciu widzimy jak mała cząsteczka podobna do leku wiąże się wybiórczo z CDK9, głównym regulatorem cyklu komórkowego. Modeluje i zmienia czas półtrwania receptora androgenowego odpowiedzialnego za regulację ekspresji genów.
Obiecujące wyniki
Leki, które blokują aktywność receptora androgenów, działają poprzez celowanie w domenę wiążącą ligand. Analogicznie do zamka i klucza, domena wiążąca ligand zapewnia dobrze zdefiniowaną strukturę, do której może pasować drobnocząsteczkowy lek. Jednak warianty receptorów androgenowych nie mają domeny wiążącej ligand, przez co leki blokujące receptory androgenowe są nieskuteczne. Te niepodlegające lekowi warianty receptora androgenowego są trudne do zbadania konwencjonalnymi metodami. Tradycyjne testy wiązania, które testują małe cząsteczki względem oczyszczonego białka będącego przedmiotem zainteresowania, zależą od obecności dobrze zdefiniowanych struktur białkowych, takich jak domena wiążąca ligand. Ale po oczyszczeniu warianty receptora androgenowego nie mają takiej struktury. Ponadto proces oczyszczania usuwa docelowe białka z powiązanych kofaktorów, cząsteczek, które ściśle oddziałują z białkiem docelowym, a zatem mogą służyć jako cele pośrednie.
Wykorzystując platformę SMM do przeszukiwania biblioteki 50.000 związków pod kątem interakcji z wariantami receptorów androgenowych, naukowcy z laboratorium Koehlera byli w stanie zidentyfikować garść substancji wiążących. Jedna z nich, KI-ARv-03, okazała się bardzo silna w stosunku do linii komórkowych CRPC. „Nasz wiodący związek, KI-ARv-03 był w stanie zmniejszyć aktywność receptora androgenowego poprzez zmniejszenie poziomu zarówno receptora androgenowego, jak i związanego z chemoopornością wariantu receptora androgenowego w modelach CPRC” - mówi Doyle.
Eksperymenty wykazały, że KI-ARv-03 nie działa bezpośrednio na białko receptora androgenów, ale wiąże się z jednym z jego kofaktorów, kinazą cyklinozależną 9 (CDK9). CDK9 należy do rodziny białek, które regulują szereg ważnych procesów komórkowych, takich jak cykl komórkowy lub transkrypcja genów, i odgrywają rolę w stabilizacji cząsteczki receptora androgenowego. Hamując CDK9, KI-ARv-03 destabilizuje białka receptora androgenowego i hamuje ekspresję onkogenów. Inhibitory CDK9 okazały się obiecujące, ponieważ wykorzystują podatność unikalną dla komórek rakowych, znaną jako uzależnienie od onkogenu.
Komórki rakowe mogą przezwyciężyć nieuporządkowane lub dysfunkcyjne szlaki poprzez znaczne zwiększenie transkrypcji niektórych genów, które pozwalają im przetrwać i rosnąć. Jednak uzależnienie od onkogenu sprawia, że komórki rakowe stają się słabsze. Jeśli te szlaki onkogenne zostaną zahamowane nawet na krótki czas, komórki rakowe umierają. Odkrycie ultra-selektywnego i jednocześnie silnego inhibitora kinazy, takiego jak KI-ARv-03, jest niezwykle rzadkie. Testy przedkliniczne na liniach komórkowych i modelach mysich ujawniają znacznie zmniejszony wzrost guza w modelach CPRC i innych nowotworach uzależnionych od onkogenu w porównaniu z tradycyjną chemioterapią.
„Rak prostaty nie jest wyjątkowy pod względem odporności na leczenie”, wyjaśnia Koehler, „nie jest też jedynym typem guza ze zdefiniowanym uzależnieniem od onkogenu. Badanie zachowania oraz właściwości biochemicznych KI-ARv-03 i porównanie go z innymi związkami odkrytymi przez nasze badania pomoże nam uogólnić nasze odkrycia na inne typy raka i zoptymalizować rozwój lepszych leków. ”
Bibliografia:
Źródło zdjęcia: Andre Richters, Brice Curtin i Angela Koehler.
Więcej komentarzy...