Można pomyśleć, że niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej to rzadki i niejasny przypadek medyczny, ale to nieprawda. Niestety około 400 milionów ludzi na całym świecie żyje z zaburzeniami krwi spowodowanymi niedoborem tego enzymu. Podczas, gdy niektórzy chorzy nie mają objawów, inni cierpią na żółtaczkę, pękanie krwinek czerwonych, a w najgorszych przypadkach na niewydolność nerek. Zespół kierowany przez naukowców z Narodowego Laboratorium Akceleratora SLAC Wydziału Energii w Kalifornii odkrył nieuchwytny mechanizm stojący za najpoważniejszymi przypadkami, czyli zerwaniem łańcucha aminokwasów, który wypacza kształt białka.
Nazwano tę chorobę G6PD. Zespół kierowany przez profesora SLAC Soichi Wakatsuki, przedstawił swoje ustalenia 18 stycznia w Proceedings of the National Academy of Sciences. Rola G6PD w naszym organizmie jest trudna do przecenienia. W czerwonych krwinkach, które dostarczają tlen do innych komórek, enzym pomaga usunąć bardziej reaktywne chemicznie i potencjalnie szkodliwe cząsteczki tlenu, takie jak nadtlenek wodoru i przekształcić je w wodę oraz inne bardziej obojętne produkty uboczne. Jeśli białko G6PD nie działa prawidłowo, czerwone krwinki również przestają działać poprawnie i mogą, w najgorszych przypadkach, pęknąć. Mimo to lekarze przeważnie nie radzili sobie z leczeniem tej choroby, zwłaszcza w najcięższych przypadkach, znanych jako klasa I.
„W chwili obecnej leczenie tych pacjentów odbywa się poprzez transfuzje krwi” - powiedziała profesor Stanford Daria Mochly-Rosen. Badacze medyczni od dziesięcioleci wiedzą, że ponad 190 różnych mutacji może prowadzić do niektórych form niedoboru G6PD, a także opracowali strukturę prostego G6PD w różnych formach dziesiątki lat temu. Mochly-Rosen i współpracownicy poczynili również postępy w identyfikacji leków, które mogą leczyć niektóre łagodniejsze postacie choroby, znane jako klasa II i III. Niestety, leki te nie działają w przypadku klasy I, której rokowania okazują się szczególnie niepokojące. Wiadomo, że większość mutacji prowadzących do najpoważniejszych objawów występuje na obszarach oddalonych od miejsca aktywnego, gdzie wiąże się z cząsteczkami substratu w celu przeprowadzenia reakcji enzymatycznych, to typowe miejsca, w których takie mutacje mogą powodować problemy.
Kluczowe połączenia aminokwasów
Aby lepiej zrozumieć, co się dzieje, Wakatsuki i współpracownicy ze SLAC, Uniwersytetu Stanford, Uniwersytetu Tsukuba i Uniwersytetu de Concepción - wraz z grupą studentów Stanford i lokalnych licealistów, rozpoczęli od badań krystalografii rentgenowskiej czterech form G6PD związanych z najgorszymi objawami niedoboru G6PD, przeprowadzonych na liniach transmisyjnych Structural Molecular Biology w SLAC's Stanford Synchrotron Radiation Lightsource, Lawrence Berkeley National Laboratory's Advanced Lightsource i Argonne National Laboratory's Advanced Photon Source. Zespół odkrył, że chociaż mutacje są dalekie od aktywnego miejsca G6PD, to zrywają połączenia w łańcuchu aminokwasów, które pomagają stabilizować białko. Ma to swego rodzaju efekt domina na całej cząsteczce białka, która wygina się w nienaturalny sposób, a ramię molekularne, które powinno pomóc cząsteczkom związać się z aktywnym miejscem G6PD, zamiast tego kołysze się w nieprzewidywalny sposób.
Zespół potwierdził skutki tych wyników za pomocą mieszanki innych technik, w tym rozpraszania promieni rentgenowskich pod małymi kątami, symulacji komputerowych i kriogenicznej mikroskopii elektronowej wykonanej w Centrum Cryo-EM Stanford-SLAC. Wyniki pokazują po raz pierwszy, jak najpoważniejsze przypadki niedoboru G6PD działają na poziomie molekularnym i mogą pomóc naukowcom w projektowaniu nowych leków do leczenia tej choroby. „Od jakiegoś czasu pracowaliśmy nad tym” - powiedział Wakatsuki. „Jak dotąd nie ma lekarstwa, ale może to utorować drogę nowym terapiom” - mówi Mochly-Rosen. „Można powoli zacząć sobie wyobrażać, jakiego rodzaju leku potrzebują nasi pacjenci” powiedziała. „W przypadku klasy I utknęliśmy, dopóki nie znaleźliśmy tej wskazówki”. Badania zostały dofinansowane z grantów National Institutes of Health i Japan Society for the Promotion of Science.
Bibliografia:
Źródło zdjęcia: pixabay.com
Więcej komentarzy...