Naukowcy z Jackson Laboratory odkryli, że zmiany w sekwencji DNA, które zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy, mają bezpośredni wpływ na zdolność komórek trzustki do radzenia sobie z różnymi rodzajami stresu molekularnego. U osób posiadających te zmiany DNA, komórki odpowiedzialne za produkcję insuliny, czyli tzw. komórki beta wysp trzustkowych, są bardziej podatne na uszkodzenia i obumieranie, gdy są narażone na stres i stany zapalne. To odkrycie może dostarczyć nowych informacji na temat mechanizmów molekularnych, które prowadzą do rozwoju cukrzycy typu 2, oraz pomóc w opracowaniu bardziej skutecznych metod leczenia i zapobiegania tej chorobie.
Komórki pod wpływem stresu
Cukrzyca typu 2 rozwija się, gdy komórki beta przestają wytwarzać wystarczające ilości insuliny, hormonu regulującego poziom glukozy we krwi. Stresory takie jak przewlekłe zapalenie oraz wysoki poziom cukru we krwi mogą przeciążać komórki beta, powodując ich niewydolność. Genetyczne predyspozycje mogą dodatkowo pogłębiać te problemy. Jak wyjaśnia Michael L. Stitzel, współautor badania i profesor nadzwyczajny w Jackson Laboratory, "celem naszego badania było lepsze zrozumienie genów i ścieżek molekularnych, które wpływają na podatność na cukrzycę, oraz odkrycie, jak te zmiany genetyczne wpływają na odpowiedź komórek na stres".
Odpowiedź genów na stres
Kiedy komórki w organizmach żywych są narażone na różne wyzwania, takie jak uszkodzenia, stany zapalne lub zmiany w dostępności składników odżywczych, aktywują mechanizmy obronne, które mają na celu zaradzenie stresowi. Jeśli jednak stres utrzymuje się przez dłuższy czas, komórki mogą być przeciążone, co prowadzi do spowolnienia ich funkcjonowania lub nawet śmierci.
W komórkach beta trzustki dwa rodzaje stresu komórkowego zostały już wcześniej powiązane z rozwojem cukrzycy typu 2. Pierwszy z nich to stres związany z siateczką śródplazmatyczną (ER), który występuje, gdy komórki są zmuszone do nadmiernej produkcji białek, takich jak insulina, aby pomóc w regulacji poziomu cukru we krwi. Drugi typ to stres cytokinowy, który pojawia się, gdy układ odpornościowy wysyła nadmierne sygnały zapalne, co może wystąpić w przypadku otyłości lub chorób metabolicznych. Oba te stresy mogą prowadzić do zniszczenia komórek beta, co skutkuje niedoborem insuliny i rozwojem cukrzycy.
Stitzel i jego zespół postanowili zbadać, jakie geny i białka są wykorzystywane przez komórki wysp trzustkowych w odpowiedzi na oba rodzaje stresu — stres ER oraz stres cytokinowy. Chcieli również dowiedzieć się, jak zmiany sekwencji DNA, które zwiększają ryzyko cukrzycy, wpływają na te ścieżki reakcji stresowej.
Geny a reakcja na stres
W badaniu naukowcy zespół narażał zdrowe ludzkie komórki beta na związki chemiczne, które wywołują stres ER lub stres cytokinowy. Następnie badali zmiany w poziomie RNA w tych komórkach, a także to, jak mocno lub luźno były upakowane różne odcinki DNA wewnątrz komórek. Zmiany te służyły jako wskaźnik, które geny i elementy regulacyjne były wykorzystywane przez komórki w danym momencie.
Współpracując z Dugyu Ucarem, profesorem biologii obliczeniowej, naukowcy odkryli, że ponad 5 tysięcy genów — prawie jedna trzecia wszystkich genów wyrażanych przez zdrowe komórki beta — zmienia swoją ekspresję w odpowiedzi na stres ER lub stres cytokinowy. Wiele z tych genów było zaangażowanych w produkcję białek, co jest kluczowe dla roli komórek beta w wytwarzaniu insuliny. Co ciekawe, większość genów była związana tylko z jedną z reakcji stresowych, co sugeruje, że te dwie ścieżki stresowe odgrywają różne role w rozwoju cukrzycy.
Dodatkowo, około jedna ósma regulacyjnych regionów DNA, które zazwyczaj są aktywowane w komórkach beta, uległa zmianie pod wpływem stresu. Ważne jest to, że 86 z tych regionów regulacyjnych zawierało zmiany genetyczne związane z ryzykiem cukrzycy u ludzi.
"To sugeruje, że osoby z tymi wariantami genetycznymi mogą mieć komórki beta, które gorzej radzą sobie ze stresem niż osoby bez tych zmian", wyjaśnia Stitzel. "Środowisko, takie jak otyłość czy cukrzyca, może być czynnikiem wyzwalającym rozwój cukrzycy, ale to genetyka ładuje broń".
Poszukiwanie celów terapeutycznych
Badanie to może przyczynić się do rozwoju nowych terapii, które będą skupiały się na poprawie odporności komórek beta na stres. Jednym z genów, na który zwrócono szczególną uwagę, jest MAP3K5. Naukowcy odkryli, że wyższe poziomy MAP3K5 prowadziły do zwiększonej śmierci komórek beta pod wpływem stresu ER. Z drugiej strony, wyeliminowanie lub zablokowanie działania tego genu sprawiało, że komórki beta były bardziej odporne na stres ER i mniej podatne na śmierć.
Lek o nazwie Selonsertib, który celuje w gen MAP3K5, jest już testowany w klinicznych badaniach jako środek zmniejszający ryzyko poważnych powikłań cukrzycy. Nowe wyniki sugerują, że lek ten może mieć także inne zastosowanie — w zapobieganiu cukrzycy u osób najbardziej narażonych na rozwój choroby. Według Stitzela, blokowanie MAP3K5 mogłoby pomóc w utrzymaniu funkcji i żywotności komórek beta nawet w obliczu stresu komórkowego.
"To niezwykle ekscytujące, że ten lek jest już testowany klinicznie", powiedział Stitzel. "Jednak przed nami jeszcze wiele pracy, aby zrozumieć, czy lek ten może być skuteczny również w pierwotnej profilaktyce cukrzycy".
Odkrycia te otwierają nowe możliwości badań nad genami odpowiedzialnymi za odpowiedź na stres komórkowy i ich związek z cukrzycą typu 2. W przyszłości naukowcy planują dalsze badania mające na celu identyfikację leków, które mogą wspierać komórki trzustki w walce ze stresem i zapobiegać ich uszkodzeniu.
źródło: sciencedaily
Więcej komentarzy...